Metastazele hepatice ale cancerului colorectal

Cum apar metastazele hepatice ale cancerului colorectal? 

Metastazele hepatice ale cancerului colorectal reprezintă etapa finală a unui proces biologic inițial în care apar o  serie de mutații în celulele epiteliale ale intestinului gros. O parte dintre aceste celule cu caracteristici speciale diseminează ulterior prin sânge, atașându-se în cele din urmă în sinusoidele hepatice unde se adaptează, invadează și colonizează ficatul.

La aproximativ 50-60% din pacienții diagnosticați cu neoplasm colorectal boala progresează cu apariția determinărilor secundare, ficatul fiind cel mai frecvent loc pentru progresia bolii (în aproximativ 80% din cazuri). Metastazele sunt frecvent descoperite după tratamentul primar locoregional al cancerului (în perioada de urmărire), dar în 15-34 % din cazuri diagnosticul bolii metastatice este sincron cu leziunea primară.

Factorii  prognostici pentru pacienții cu metastaze hepatice colorectale constau în variabile clinicopatologice:  

• dimensiunea și localizarea tumorală 
• intervalul liber de boală 
• nivelul seric al markerului tumoral CEA
• starea ganglionilor limfatici 

Determinarea mutațiilor genetice precum KRAS, BRAF, MEK, P13K și PTEN  au o importanță deosebită  deoarece pot influența selectarea terapiilor sistemice și secvențierea tratamentelor.  Reprezintă minimul necesar al  bilanțului de biologie  moleculară în boala metastatică. 

Investigații de urmărire a pacienților operați de cancer colorectal

Pacienții operați de cancer colo-rectal trebuie urmăriți în perioada postoperatorie la fiecare 3-6 luni timp de 2 ani, la fiecare 6 luni din al treilea an până la al cincilea, după care anual cu: 

1. Examinări clinice și imagistice 

• ecografie
• CT–TAP cu substanță de contrast

2. Examinări clinice și imagistice 

• marker tumoral CEA, 
• CA 19-9, 
• bilirubina serică, 
• fosfataza alcalină, 
• gama-glutamiltransferaza  

În plus endoscopia digestivă inferioară trebuie efectuată la 1 an de la rezecția leziunii primare. În caz de dubiu se pot folosi de asemenea RMN, PET-CT.

Unele simptome pot fi cauzate de apariția determinărilor secundare, cum ar fi:

• febra 
• dureri abdominale 
• scădere în greutate
• icter 
• encefalopatie 
• hepatomegalie 
• ascită 

Metastazele rezecabile și cele nerezecabile 

Metastazele hepatice sunt clasificate în 3 categorii: 

• rezecabile 
• potențial rezecabile 
• nerezecabile 

Pentru tratamentul acestora este nevoie de o echipă multidisciplinară formată din: chirurg specializat în chirurgie hepato-bilio-pancreatică, oncolog, radiolog, radiolog intervenționist, anatomopatolog, ei pot stabili momentul oportun pentru intervenția chirurgicală. Rolul chirurgului în definirea rezecabilității din punct de vedere tehnic este extrem de important. Există foarte mulți pacienți, care fiind evaluați de ochi neexperimentați au fost considerați nerezecabili și au pierdut momentul optim. Trebuie înteles că succesul tratamentului este reprezentat de secvențierea optimă chimioterapie – chirurgie, precum și de personalizarea tratamentului – adaptarea tacticii la particularitățile fiecărui caz.

Dupa confirmarea rezecabilității trebuie aleasă tehnica rezecției chirurgicale pentru a obține o margine de țesut sănătos de minim 1mm în jurul tumorii – rezecție R0. 

Tehnica rezecabilității este reprezentată de capacitatea de a îndepărta toate metastazele hepatice, cu margini de rezecție R0 (există studii care arată rezultate identice și pentru rezecțiile R1vasculare) ținând cont de numărul și mărimea formațiunilor tumorale și păstrarea unui volum hepatic suficient pentru funcționarea normală (25-30% din volumul total pentru ficatul sănătos și 40-45% pentru ficatul afectat de hepatopatii cronice). 

Este important să se țină cont de potențialele bariere legate de efectuarea rezecabilității metastazelor hepatice. Aici vorbim despre tratamentul chirurgical inadecvat al tumorii primare, tratamentul excesiv cu terapie sistemică preoperatorie care poate duce la hepatoxicitate și/sau toxicitate sistemică. Imagistica de calitate este, de asemenea, importantă pe tot parcursul procesului de definire a rezecabilității.

Anatomia vasculară a ficatului trebuie să fie complet verificată înainte practicării rezecțiilor hepatice. Variantele venoase hepatice precum și modul de drenaj venos în vena cavă inferioară trebuie să fie cercetate în mod specific. Vena hepatică dreaptă drenează segmentele hepatice 5-8; vena hepatică medie drenează segmentele 4, 5 și 8; vena hepatică stangă drenează segmentele 2 și 3. Cu toate acestea, segmentul 6 poate avea un drenaj direct în vena cavă inferioară. 

Tehnologia în rezecția hepatică 

 Apariţia noilor tehnologii a condus la dezvoltarea unor dispozitive care să faciliteze rezecţia hepatică din punct de vedere al controlului hemoragiei.

Sectionarea parenchimului hepatic se realizeaza prin kellyclazie (triturarea cu pensa Pean/Kelly), cu bisturiul cu ultrasunete, staplere, pensa LigaSure, pensa Harmonic. 

Tehnicile de distructie focala realizează coagularea parenchimului hepatic, inclusiv a pediculilor vasculo-biliari de mici dimensiuni. Hemostaza/bilistaza de la nivelul vaselor/canaliculilor de calibru important se realizeaza prin hemoclipuri, ligaturi sau sutura cu fir în “X”. Gelurile cu fibrina sau foliile de colagen impregnate cu fibrina (ex: TachoSil) sunt foarte eficiente în controlul hemoragiilor, scăzând morbiditatea postoperatorie și numărul reintervențiilor.

Metastaze hepatice sincrone și metacrone

Metastazele sincrone reprezintă prezența bolii hepatice metastatice în momentul diagnosticării leziunii primare. Pentru acești pacienți abordarea poate fi diferită în funcție de rezecabilitatea metastazelor hepatice, localizarea tumorii primare, simptomele prezente și statusul pacientului. Ideal este efectuarea unei chimioterapii scurte (4 cure) care poate ușura decizia operatorie: răspuns sau stabilizarea bolii = intervenție chirurgicală; progresie = inutilitatea operației, schimbarea liniei de chimioterapie.

Metastazele hepatice metacrone sunt clasificate în funcție de momentul în care sunt descoperite (mai mult sau mai puțin de 12 luni de la diagnosticul formațiuni tumorale colorectale sau după ce pacientul a fost supus unei intervenții chirurgicale pentru formațiunea tumorală primară) în: 

• metastaze metacrone precoce 
• sau metastaze metacrone tardive

Abrodarea metastazelor hepatice metacrone în funcție de rezecabilitate

Metastazele hepatice metacrone rezecabile se pot rezeca de la momentul diagnosticului, fără a fi nevoie de chimioterapie în special atunci când sunt în număr mic și au dimensiuni reduse. 

Metastazele hepatice metacrone cu pontențial de a fi rezecate beneficiează mai întâi de tratament chimioterapic de inducție, iar dacă răspund la acest tratament urmează intervenția chirurgicală. 

Metastazele hepatice metacrone nerezecabile urmează tratament chimioterapic cu scop paleativ. Uneori însă răspunsul este în mod  surprinzător foarte bun și ele devin din inițial nerezecabile niște metastaze complet rezecabile, urmarea logică fiind intervenția chirurgicală. 

Tipuri de rezecție hepatică

Opțiunile chirurgicale includ:  

• hepatectomii atipice (non-anatomice) – cele mai frecvente in cazul metastazelor hepatice 
•  hepatectomii reglate (anatomice): segmentectomii, secționectomii si combinații ale acestora, trisecționectomie stângă sau dreaptă.

Rezecția anatomică este definită ca îndepărtarea completă a unui segment hepatic (segmentectomie). În mod tradițional, rezecția anatomică a fost rezervată pacienților cu multiple metastaze sau tumori mari în cadrul segmentelor adiacente sau când tumora înglobează un pedicul portal major sau o vena hepatică.

Rezecția segmentelor 6 și 7 este denumită  secționectomie posterioară dreaptă, rezecția segmentelor 5 și 8 este denumită secționectomie anterioară dreaptă, rezecția segmentelor 2 și 3 se numește secționectomie laterală stângă, iar rezecția segmentului 4a și 4b se numește secționectomie medială stângă.

Trisecționectomia stângă numită și hepatectomie stângă extinsă, implică rezecția segmentelor hepatice stângi (2, 3 și 4), precum și a sectorului anterior drept (segmentele 5 și 8). Trisecționectomia dreaptă, denumită și hepatectomie dreaptă extinsă implică rezecția lobului drept al ficatului (segmentele 5, 6, 7 și 8), precum și a segmentului 4 al lobului stâng.  Trisecționectomia ( dreaptă / stângă ) este folosită pentru metastazele hepatice bilobare.

Rezecția non anatomică este definită ca rezectia portiunii de ficat conținaâd tumora (cu margini negative) fără a ține cont de împărțirea anatomică a ficatului. 

Clasificarea hepatectomiilor

Hepatectomiile sunt clasificate în: minore și majore. Cele majore fiind definite ca exereza a cel puțin trei segmente, iar cele minore când se rezecă sub două segmente.

În cazurile mai avansate cu afectare hepatică mare se pot uneori obține rezultate bune cu tehnici ca:

Hepatectomia în două etape ( two-stage hepatectomy) cu embolizare sau ligatura de venă porta dreapta/stanga – dacă volumetria de reevaluare efectuată la o lună de la embolizarea/ ligatura portala a hemificatului la nivelul caruia se gaseste cea mai mare parte a masei tumorale (in scopul producerii unei hipertrofii compensatorii a hemificatului contralateral) evidentiaza un volum de peste 30%, rezectia hepatica poate fi efectuata. 

ALPPS (Associating Liver Partition and Portal vein ligation for Staged hepatectomy) – este propusă pentru pacienții cu metastaze bilobare și la care in urma  volumetriei hepatice anticipam un volum hepatic postoperator insuficient. Aceasta constă într-o intervenție chirurgicală în care în prima etapă sunt rezecate metastazele din lobul stang care urmează sa fie prezervat, iar vena portă dreapta este ligaturată, ultima etapa a primei interventii chirurgicale fiind partitionarea parenchimului hepatic la nivelul ligamentului falciform, pastrand intacte artera hepatica dreapta, canalul hepatic drept si vena hepatica dreapta.

În a doua etapă, după confirmarea imagistica a obtinerii unei hipertrofii adecvate a lobului prezervat, la o distanta de 2-3 saptamani, se practică indepartarea lobului drept tumoral. Ficatul ramas, care pana in acest moment a crescut semnificativ, va putea sa compenseze si sa asigure toate functiile necesare ficatului.

Protocolul ERAS (Enhanced recovery after liver surgery)

Pentru ca recuperarea pacientului sa fie mai facilă, folosim protocolul ERLS. În acest caz pacientul joacă un rol central alături de familie, fiind un factor activ în aplicarea protocolului împreună cu medicul chirurg, anestezist, nutritionist și asistenta medicală. 

Rolul ecografiei intraoperatorii

Ecografia intraoperatorie trebuie intotdeauna efectuata in rezectiile hepatice avand un rol important in obtinerea marginii de rezectie libera. Pot fi descoperite si alte metastaze de dimensiuni mai mici (<4-5mm), care nu pot fi decelate pe imagistica preoperatorie sau putem identifica cicatricile ramase in urma raspunsului metastazelor la chimioterapia preoperatorie. 

Astfel, putem obtine o rezectie hepatica radicala, dar conservatoare, imbunatatind in acelasi timp si actul chirurgical. De asemenea ea este indispensabila in cazul aplicarii metodelor de distructie precum radiofrecventa sau microundele.

Metode complementare de îndepărtare a metastazelor

Dispozitevele de distrucție:

Radiofrecventa – furnizeaza energie termica prin radiofrecventa, provocand necroza tumorii. In timpul acesta, un curent alternativ de inalta frecventa este livrat din varful unui electrod in tesutul din jur. Ionii din tesut incearca sa urmeze directia curentului alternativ care determina frecare si eventuala incalzire a tesutului. Deoarece temperatura tesutului creste peste 60 grade C, celulele tumorale incep sa moara, rezultant o zona de necroza tumorala. Este de obicei folosita pentru tumorile mai mici de 4 cm. Termonecroza prin radiofrecventa este procedeul cel mai utilizat in practica in tratamentul metastazelor hepatice nerezecabile. 

Ablatia cu microunde are drept scop distrugerea celulelor tumorale folosind caldura, ceea ce creaza zone de necroza de coagulare tisulara localizate si avand leziuni minime la nivelul tesuturilor inconjuratoare normale. Se bazeaza pe campul electromagnetic de inalta frecventa, generat de un magnetron si transmis printr-un cablu coaxial la un electrod aflat in tesutul tinta. Este generata caldura datorita vibratiilor si coliziunilor intermoleculare ale moleculelor polarizate din tesut si expuse campului electromagnetic de inalta frecventa.

Crioablatia – sonda cu azot lichid, poate fi folosita la tumori mai mici de 5cm, distrugand tesutul prin inghetare. Moartea celulara se produce prin inghetare directa, denaturarea proteinelor celulare, ruptura membranelor celulare, deshidratare celulara si hipoxie ischemianta.

Tehnici de rezecție și metode de abord

Intervenția chirurgicală poate fi efectuată atât prin abord deschis cât și prin abord minim invaziv. Decizia se ia în funcție de particularitățile cazului, dar fără a neglija acuratețea rezecției în limite oncologice.

• Hepatectomie cu sectiune vasculara primara – pediculii portali si suprahepatici sunt ligaturati si sectionati inainte de abordul parenchimului hepatic;
• Hepatectomie prin abord parenchimatos primar – sectiunea parenchimului hepatic la nivelul scizurilor cu identificarea si ligaturarea pediculilor vasculo-biliari transparenchimatos; ligatura venei suprahepatice se realizeaza tot la nivelul transei de sectiune;
• Hepatectomie prin abord mixt – disectia pediculilor portali si suprahepatici care sunt identificati si clampati, urmata de ligatura transparenchimatoasa a pediculilor vasculari si biliari; vena suprahepatica poate fi legata la nivelul transei de sectiune
• Hepatectomia prin abordul pedicular extraglissonian transparenchimatos posterior